1医疗相关问题
1.1肝移植和巨细胞病毒
巨细胞病毒（CMV）是一种带状疱疹病毒，在健康人群中，CMV广泛存在，但多不发病。然而，在脏器移植受体中，CMV是唯一的条件致病病毒，对脏器移植有着直接或间接的影响。如不使用预防性抗病毒治疗，CMV感染的发生率为45%~100%，但总体上只有19%~30%的患者发病。血清CMV阴性患者接受阳性的供体感染风险较大（原发性感染），约50%~60%患者可出现临床症状［1］。
CMV感染的治疗主要包括免疫调节和抗病毒两方面，二者同等重要。阿昔洛韦在实际治疗中作用欠佳；更昔洛韦（静脉剂量为5mg·kg-1·d-1，1次/12h）是治疗CMV感染的基本药物，已证实其可预防实质脏器移植的CMV感染，疗程为14d，病毒DNA定量检测可作为判断疗效的较好指标［2］。颉更昔洛韦对CMV感染的初次治疗非常有效，但是对其二次治疗不能确保防止复发。因此，该药在复发性巨细胞病症中的临床应用价值相对受限［3］。
有研究［4］指出，肝移植术后中远期CMV感染发生率为1.9%，随着预防方案的普遍运用，发生CMV感染的时间会延后。肝移植术后中远期CMV感染是一个不容忽视的问题，需提高认识和诊断能力。尤其需要注意的是，CMV肺炎是肝移植术后一种较为严重的中远期并发症（呼吸困难和低氧血症表现尤为突出）。
国外研究［5］显示，供体CMV阳性且受体阴性是最高危的组合，CMV耐药的案例较为少见，但是发生率在不断上升，这也就对现今应用的治疗方案提出了更高的要求，研发新型药物也显得尤为迫切。国外实验［6］指出，细胞介导的免疫应答且较早中止抗病毒治疗组，仅发生1例低水平复制的无症状案例；相反，无细胞介导的免疫应答并辅以抗病毒治疗组却有69.2%的患者发生CMV复发，说明根据是否存在细胞介导的免疫应答来调整抗CMV方案具有一定的可行性。
1.2肝移植和EB病毒（EBV）
EBV感染是移植术后常见的病毒感染［聚合酶链式反应（PCR）测定值＞1000拷贝/ml时诊断为EBV感染；取供者、受者术前的外周静脉血检测EBV-IgG，阳性者定义为血清学EBV阳性］之一，其感染率可达27%～56%，在免疫缺陷的个体中可导致淋巴细胞增生紊乱，从而导致移植后淋巴组织增生性疾病的发生，是儿童移植术后远期死亡的主要原因之一［7］。值得注意的是，国外有研究［8］指出,即使血浆PCR测试呈阴性，外周血单个核细胞内的EBV也可能呈现高水平复制。
王天成等［9］研究指出，供者EBV血清学阳性而受者EBV血清学阴性、术后发生急性排斥反应及术后他克莫司药物谷值浓度多次超过目标浓度与胆道闭锁患儿肝移植术后发生EBV感染密切相关，对此类患儿应给予适当的抗病毒药物（更昔洛韦5mg/kg，1次/12h）预防EBV感染。也有研究［10］指出，阿昔洛韦用于治疗儿童肝移植受者EBV血症安全性较好，具体剂量为30~60g·kg-1·d-1。
1.3肝移植和人类微小病毒B19（HPVB19）
HPVB19是一种单链小DNA病毒，与人类多种疾病相关，感染HPVB19后，病情一般会自限。但是，免疫抑制的患者感染HPVB19后，会发生以贫血、发热为主的多种并发症。肝移植术后感染该病毒，会导致纯红细胞再生障碍性贫血（pureredcellaplasia，PRCA），对于肝移植术后早期不明原因的PRCA，在排除其他病因后可考虑HPVB19感染可能［11］，目前，PCR检测是诊断PRCA的主要依据，早期应用免疫球蛋白治疗效果较好。国内同类研究［12］报道了2例儿童肾移植术后感染微小病毒致难治性贫血，指出移植患儿感染微小病毒后，血红蛋白一旦降低，应立即评估病毒有无复发，检测血清病毒核酸，及时调整免疫抑制方案，规律免疫球蛋白治疗。
国外有研究［13］分析了儿童肝移植患者的血样，发现儿童群体感染HPVB19后的病毒血症发生率明显高于成人群体，进而最终发生严重贫血的可能性大大增加。因此，在儿童肝移植群体中开展定期的HPVB19筛查具有较高的合理性。移植后发生该病毒感染的时间分布是术后29~415d［14］，说明对于该病毒的重视在时间窗上应该是全覆盖的。
1.4肝移植和HBV
我国每年死于终末期肝病患者超过50万人，超过全球终末期肝病死亡人数的一半。而我国慢性肝病大约80%与HBV感染有关。有移植中心［15］报道，儿童肝移植术后，新发乙型肝炎的发生率为10.3%（该人群是接受供体为抗-HBc阳性的活体肝移植患儿），提示在移植术后随访过程中应足够重视对于HBV感染的预防及监测，尤其是抗-HBc阳性的供体移植给受体的案例。
HBsAg以3种不同形式存在于患者血清中，刺激机体产生抗-HBs，对机体有保护作用。HBcAg存在于Dane颗粒中，不易在血液中检出，其刺激机体产生抗-HBc，若血清中检出抗-HBcIgM则表明病毒在肝细胞中复制［15］。是否应该在移植术后针对此类患者预防性应用抗HBV药物以防止儿童肝移植术后新发乙型肝炎，值得思考。HBeAg刺激机体产生抗-HBe，是预后良好的征象。
HBV存在难治性，这与该病毒易整合人细胞DNA、易产生变种、易引起免疫耐受和部分耐受有关。当前，针对成人乙型肝炎肝移植后预防复发的方案为口服拉米夫定联合乙型肝炎免疫球蛋白，随着许多新型的口服抗病毒药的面世，在方案选择上具有较高的灵活性［16-17］。在儿童活体肝移植中，有相当一部分供体存在抗-HBc阳性，为了防止术后病毒从器官上传播到受体，合理应用抗HBV药物非常必要。对此，有研究［18-19］指出,针对接受抗-HBc阳性供肝的受体，应在受体等待移植期间注射乙型肝炎疫苗，并在术后辅助口服抗病毒药，对于预防移植后新发乙型肝炎具有重大作用，尤其需要指出的是，抗体滴度达到1000IU/L以上较为安全。
1.5肝移植和远期并发症
胆道并发症作为儿童肝移植术后受者常见的并发症之一。是导致受者生存率下降的主要原因之一，儿童肝移植术后患儿胆道并发症的发生率为7.04%~23.6%。在儿童肝移植受者术后胆道并发症的诊断中，超声作为一种无创、操作简便的检查方法，具有较高的准确性及临床应用价值［20］。肝移植术后胆道并发症共分为3类：原发性吻合口狭窄、吻合口胆瘘、肝内胆道狭窄。吻合口胆瘘的危险因素为手术时间长和术后30d内出现肝动脉血栓，发生原发性吻合口狭窄的危险因素为胆道端-端吻合。发生肝内胆道狭窄的危险因素为供体年龄＞48岁［21］。
门静脉栓塞可能发生在儿童肝移植术后任一时间段，有移植中心［22］报道其门静脉栓塞发生率为5%，解决方法为进行门静脉血栓再通，并视具体情况放置支架，同时口服抗凝药物预防栓塞复发。肝移植患儿的血管条件大多较差，故而肝移植术后应常规预防门静脉栓塞的发生，除口服抗凝药物之外，使用B超监测门静脉血流也是较为稳妥的方法。对于肝动脉的并发症，除了保证手术技术以外，应用B超在术中监测血流情况对预防肝动脉并发症有较好效果。此外，术后应常规使用静脉抗凝治疗，并逐步过渡到口服抗凝治疗。值得注意的是，部分肝动脉并发症发生于术后2周后，故而对于具有高危因素的患儿，需要加强B超监测频率和强度。
1.6肝移植和新发肿瘤
肝移植术后新发恶性肿瘤是指肝移植术后发生的与原发病无关的恶性肿瘤，新发恶性肿瘤是肝移植术后患者远期死亡的主要原因之一。有研究［23］显示，555例肝移植患者中有12例发生新发恶性肿瘤，发生率为2.2%，主要为消化系统、呼吸系统、泌尿系统和血液系统恶性肿瘤，无特异性临床表现，预后较差。另一项研究［24］中新发恶性肿瘤发生率为0.84%，肝移植术后免疫抑制状态是新发肿瘤的主要致病因素，不同中心新发肿瘤的发病类型存在差异，移植受者需终生定期随诊，发现问题及早干预，改善预后。此外，对于新发消化系统恶性肿瘤，免疫抑制剂、烟酒史及年龄可能是高危因素［25］。在保证移植肝功能正常和有效预防感染的前提下，尽可能减少免疫制剂用量，是预防肝移植术后新发消化系统恶性肿瘤发生的最重要措施。尤其应认识到，肝移植后还是有发生原发性肝癌的可能性，发病率为0.04%，发病虽罕见，但常起病隐匿，无显著肝纤维化表现，但疾病程度往往比较严重［26］。儿童肝移植术后远期新发淋巴瘤也值得重视，对于EBV的监测与预防，并根据病毒定量合理调整免疫抑制剂可能是预防远期新发淋巴瘤的有效方法。
2护理相关问题
2.1肝移植和生活质量
尽管肝移植是急性和慢性肝衰竭的最佳治疗手段，但是关于移植后长期的移植物功能以及生活质量的研究很少。有研究［27］提示，移植后20年的生存率为52%，移植物存活率为42%，受体的总体生活质量优于那些患有慢性肝病、先天性心脏病或糖尿病的患者。而一项研究移植后10年以上儿童受体的研究［28］报道，利用普适量表进行评估，发现10年以上的受体的生活质量低于健康人群（P＜0.01），只有32%的患者获得了理想的移植物稳定状态（单药免疫抑制剂，移植物生长正常）。另有对照研究［29］显示，儿童受体和同龄对照组儿童的生活质量相似，且有54%的7岁以上儿童各项生活质量得分在正常范围。也有研究指出儿童受体的生活质量低于正常儿童或患有诸如I型糖尿病、先天性心脏病的慢性病患儿，且情感、社会、认知及行为功能也低于正常儿童［30］，青春期前（8~11岁）的受体的生活质量比同龄人差（P=0.020），相反，青春期受体的生活质量与普通人无异［31］；而在成人受体中，生理功能及总体健康下降（P＜0.05），但是还有64%的成人受体认为他们的健康程度良好。重要的是，移植受体的性生活质量也与对照组类似，然而移植受体在性高潮强度方面可能略有差异（P=0.05），对于避孕套的使用率也高于对照组（P＜0.001）。总而言之，移植后可以获得正常的生活质量和性生活［32］。
胆道并发症、再次手术和肥胖是生活质量下降的独立危险因素［29］，受体年龄＜18岁、未进行过二次手术、女性、无胆道并发症、总缺血时间短、较强的社会支持是生活质量的影响因素［27］。也有研究［30-32］指出，低生活质量和随访间隔时间、先天性疾病、心理或神经疾病相关，认知功能成熟延迟也是影响生活质量及依从性的因素，家庭结构的完整是服药依从性的重要影响因素。
2.2肝移植和睡眠质量
睡眠相关的呼吸问题在儿童群体中较为普遍，常见症状有呼吸失调、失眠、过度睡眠，但这种现象常常被忽视，睡眠质量评价量表是在不使用多导联睡眠图的情况下鉴别这一问题，这有利于临床观察及实验研究，该量表显示了良好的内部一致性及重测信度，能有效鉴别打鼾、嗜睡及行为异常［33-34］。有研究［34］报道，17%的儿童有习惯性打鼾，11%的儿童有睡眠相关的呼吸失调，其中29%因神经性疾病就诊，21%因非呼吸道感染就诊，41%的儿童有失眠现象，有18%的受体同时出现两个以上症状，还有38%的儿童出现梦游或磨牙现象。有趣的是，出现呼吸暂停现象的儿童入睡等待时间比正常儿童短［35］。
随着年龄的增长，睡眠时长会逐渐缩短，在15岁左右时会达到一个最低点，睡眠时长过长或过短的女性儿童比睡眠时长适中的女性儿童更易发生肥胖，这一现象在男性儿童中未被发现［36］。失眠症状是激素及免疫抑制剂副作用中最常见的一种，与低依从性紧密相关，疼痛和皮肤瘙痒症状也会影响睡眠的质量，睡眠紊乱往往会伴随疲乏、抑郁及焦虑一起出现［37-39］。睡眠问题已引起广泛关注，因为它关系到生活质量降低、全民健康保健费用上升、生产力下降［40］。
2.3肝移植和转换
随着儿童肝移植受体逐渐成长为成人，他们的医疗照顾必须“转换”至成人门诊。“转换”是指“目的明确的、计划周详地将处于慢性病状态的青少年患儿逐渐过渡至成人医疗照顾系统，重点在于评估医疗的、心理的以及教育/职业的需求”。整个“转换”期是一个难熬的时期，尤其是对于那些和儿童诊疗队伍关系密切的患儿家庭来说［41］。其作用在于那些参加过关于“转换”的正式培训的患者，他们更有可能获得全面的能力，包括和医务人员的沟通以及自我照顾能力。“转换”过程的最大目的在于优化患者的健康状态，并帮助青少年患者完成这一重大的人生转变，变得更加独立，以期提高自我管理能力［42］。
儿童患者对于成人门诊的不适应造成依从性低和医疗结局差的后果。依从性差的最大因素是免疫疗法以及随访使得他们的教育过程很难保持连续性，而且他们的职业目标也会受到影响。青少年时期是一个特殊的时期，独立性增强、叛逆性行为增多，这些会引发不依从以及对于医疗活动的低意愿，而这又会引发青少年移植受体存在着免疫抑制剂依从性较低的风险，导致远期急性排异并降低移植物的5年存活率［43］。“转换”是否获得成功在于是否提高了患者的健康水平，并支持了他们的心理康复，提高了他们的自我决策能力，包括做决定以及探讨他们的医疗照护的能力。“转换”最重要的目标便是帮助患者尽可能的独立，并拥有最好的生活质量［44］。这一领域将来的研究方向应着眼于改善影响因素，比如患者的依从性、知识水平、独立性以及自我管理能力，并促进和提升“转换”方案的专业性和针对性，同时让成人移植医师在“转换”过程中发挥更大的作用［41］。
2.4肝移植和自我管理能力
肝移植患者术后需终身服用免疫抑制剂，但仍可能出现排斥反应、感染、药物副作用等情况，需长期自我管理，如坚持运动等，自我管理行为好坏将直接影响患者的生活质量，甚至关系到预后效果。国内有研究［45］报道，肝移植患者术后自我管理行为欠佳，性别、年龄、文化程度是影响自我管理行为的相关因素。然而，肝移植受者的自我护理能力总体处于较高水平，但健康知识水平及自我护理技能仍需加强［46］，护理人员应根据不同影响因素给予针对性的健康指导，帮助其提高自我护理能力，延续护理的作用已得到认可，对肝移植患者可以针对性实施延续护理，提高其综合自我管理能力［47］。
国外研究［48］显示，良好的依从性有利于提高自我管理能力，最终助力维持和提高患者的健康状态，所以如何提高肝移植患者的依从性是一个非常实际的研究点。必须注意到，提高患者自我管理能力是一个循序渐进的系统过程，如果患者被一味地要求承担更多责任，临床结局反而会变差［49］，说明在促进患者对自身健康的自我管理能力过程中不能冒进。
2.5肝移植的社会学问题
国外研究［50］指出，肝移植照顾者的生活质量不够理想，其照顾压力较大，大多数都经历过轻到中度的心理障碍，此外，对于活体肝移植手术的供体进行心理评估也是非常必要的［51］。儿童肝移植术前术后的心理社会干预是多方面的、综合性的、聚焦全家人健康的。仅仅是医务社会工作者的服务不足以满足患儿家庭的需求，整合现有服务，综合患者需求，与医务人员配合，以多学科团队方式为患儿家庭提供多层次、多方面、多领域的服务，致力于促进患儿家庭的长期健康是努力方向［52］。
值得注意的是，当患儿接受肝移植手术的年龄＜2岁时，其在日后的学习生活中存在神经心理方面问题的风险较大［53］，故而需要社会工作者、学校老师、心理师等多角色的介入。但大多数的肝移植患儿，其心理社会状况都是良好的［54］，所以，在肝移植患儿人群中，需要重视心理社会学方面的潜在风险，但是从战略高度上，还是要充满信心。
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（你竟然看完了参考文献）
引证本文：陆晔峰,夏强,邱必军,等.儿童肝移植术后长期生存的相关问题分析[J].临床肝胆病杂志,2019,35(11):2396-2401.
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